درمان آلزایمر با دو داروی رایج

دو دارویی که دهه‌ها پیش تایید شده‌اند نه تنها با آسیب مغزی ناشی از بیماری آلزایمر در مدل‌های حیوانی مقابله می‌کنند، بلکه همان ترکیب درمانی ممکن است قوه شماخت را نیز بهبود بخشد.

از نظر درمان شبیه یک اسلم دانک به نظر می‌رسد، اما هنوز نه. محققان در حال حاضر بر روی مطالعات حیوانی در میان پیامد‌هایی که انفجاری باقی می‌مانند تمرکز کرده‌اند: اگر یک ترکیب دارویی شگفت‌انگیز به تخریب یکی از ویژگی‌های کلیدی بیماری ادامه دهد، ممکن است یک درمان موثر برای آلزایمر برای دهه‌ها در معرض دید عموم پنهان شده باشد.

مجموعه‌ای امیدوارکننده از مطالعات اولیه، دو حالت آماده به کار شناخته شده در کابینت پزشکی را برجسته می‌کند؛ جمفیبروزیل، یک داروی قدیمی کاهنده کلسترول، و رتینوئیک اسید، یک مشتق از ویتامین A. جمفیبروزیل، به عنوان لوپید فروخته می‌شود و در حالی که هنوز استفاده می‌شود، به طور گسترده تجویز نمی‌شود.

اکنون پزشکان ترجیح می‌دهند برای کاهش کلسترول استاتین تجویز کنند. رتینوئیک اسید در فرمولاسیون‌های مختلف برای درمان همه چیز از آکنه گرفته تا پسوریازیس و سرطان استفاده شده است.

این دو دارو به دلیل تاثیر قوی آن‌ها بر مغز و نقش بالقوه جدیدی که می‌تواند روزی آن‌ها را در مبارزه به بیماری مغزی لاعلاج کنونی سوق دهد، مورد بررسی قرار می‌گیرند. هر دوی این دارو‌ها توانایی غیرعادی برای به صفر رساندن آستروسیت‌های مغز دارند، سلول‌هایی که در ابتدا نام خود را به این دلیل که شبیه ستاره‌ها هستند، گرفته‌اند. اما آستروسیت‌ها عمیقا در یک فرآیند کلیدی دخالت دارند که به‌طور تدریجی و به‌طور موذیانه مغز را از بین می‌برد.

محققان مرکز پزشکی دانشگاه راش در شیکاگو دریافته‌اند که آستروسیت‌ها ممکن است مسئول تجمع آمیلوئید بتا (Aβ) باشند، پلاکی که به نورون‌ها آسیب می‌زند. در نتیجه، این سلول‌های ستاره‌مانند به آبشار رویداد‌های مضری کمک می‌کنند که حس خود، خاطرات مردم را از بین می‌برد و در نهایت زندگی‌شان را می‌دزدد.

تیم محققان پزشکی همچنین کشف کرده‌اند که جمفیبروزیل و رتینوئیک اسید، زمانی که به صورت ترکیبی استفاده می‌شوند، آستروسیت‌ها را وادار می‌کنند تا عملکرد مخرب خود را معکوس کنند و در عوض آمیلوئید بتا را در مغز کاهش دهند و عملکرد شناختی را بهبود بخشند. یافته‌ها نشان می‌دهد که شاید در آینده‌ای نه چندان دور، این دارو‌ها می‌توانند برای تحریک آستروسیت‌ها به نقش مفیدی تبدیل شوند و به عنوان «ماشین‌های پاک‌کننده Aβ» عمل کنند، تجمع پلاک‌ها را از بین ببرند و از آلزایمر جلوگیری کنند.

دکتر سومیتا رها، اولین نویسنده این مطالعه می‌گوید: از زاویه درمانی، این نتایج نشان می‌دهد که دوز پایین [جمفیبروزیل و رتینوئیک اسید]، ممکن است به عنوان درمانی برای کاهش بار پلاک و بهبود شناخت استفاده شود.

رها درباره این دو دارو افزود: آستروسیت‌ها نوعی از سلول‌های گلیال هستند که در ایجاد آمیلوئید بتا در بیماری آلزایمر نقش دارند. تیم پیشنهاد می‌کند که به جای مشارکت پیچیده در ترویج تجمع Aβ، «آستروسیت‌ها می‌توانند با ترکیب خوراکی دارو‌هایی که برای نشانه‌های دیگر تایید شده‌اند، فیبر‌های Aβ را جذب و از بین ببرند.

آستروسیت‌های مورد مطالعه در کشت‌های سلولی و مدل‌های موش آلزایمر توسط رتینوئیک اسید برای فاگوسیتوز از طریق فعال‌سازی گیرنده کلسترول لیپوپروتئین کم‌چگال تحریک و متعاقبا باعث تجزیه Aβ در gbrowerle-drocosomes توسط دارو‌های لیزوزوم‌لوسترول شدند.

تحقیقات قبلی که توسط همکار رها، دکتر کالیپادا پاهان، همچنین از راش، و نویسنده مطالعه کنونی انجام شد، نشان داد که ترکیبی از جمفیبروزیل و رتینوئیک اسید باعث تسریع تشکیل لیزوزوم در سلول‌های مغز موش می‌شود. لیزوزوم‌ها اندامک‌هایی هستند که حاوی آنزیم‌های گوارشی هستند و در تجزیه قسمت‌های اضافی یا فرسوده سلولی نقش دارند. لغت اندامک به معنای «ارگان کوچک» است، اصطلاحی برای اجزای سلول‌هایی با عملکرد‌های تخصصی، مانند دستگاه گلژی یا میتوکندری.

رها، پاهان و همکارانش کشف کردند که جمفیبروزیل و رتینوئیک اسید همچنین باعث می‌شوند آستروسیت‌های موش بتا آمیلوئید بیشتری را از خارج سلول جذب کنند. آزمایش‌های آن‌ها نشان داد که ترکیب دارو گیرنده‌ای به نام PPARα را فعال می‌کند که آستروسیت‌ها را تشویق می‌کند تا آمیلوئید آسیب‌رسان به ذهن، عامل ایجاد پلاک‌ها را از بین ببرند.

 PPARα مخفف گیرنده آلفا فعال شده توسط پراکسی زوم است. PPARα یک فاکتور رونویسی است که بیان ژن‌های دخیل در اکسیداسیون اسید‌های چرب را تنظیم می‌کند و همچنین تنظیم کننده اصلی هموستاز انرژی است. PPARα در حذف آمیلوئید بتا، Aβ حیاتی است.

Gemfibrosil یک داروی قدیمی است که برای اولین بار در سال ۱۹۶۸ به عنوان کاهش دهنده کلسترول ثبت شد. دارو‌های مبتنی بر رتینوئیک اسید حتی قدیمی‌تر هستند. به عنوان مثال، ترتینوئین، یک داروی رتینوئیک اسید، در سال ۱۹۵۷ ثبت اختراع شد. اگر ترکیب دارویی جمفیبروزیل/رتینوئیک اسید در نهایت در انسان موثر باشد، تیم تحقیق از یک درمان جدید متشکل از دو داروی بسیار قدیمی استفاده خواهد کرد.

اگرچه تیم مرکز پزشکی دانشگاه راش به‌خوبی به دنبال ترکیب دو داروی خود است، اما هنوز مشخص نیست که چه زمانی ممکن است این آزمایش‌ها به یک کارآزمایی بالینی انسانی کامل تبدیل شوند. با این حال، همراه با شناسایی یک رویکرد بالقوه دو دارویی برای بیماری آلزایمر، آزمایش‌های شیکاگو نیز به پژوهش در مورد بیولوژی آستروسیت‌ها در مغز اضافه شده است.

آستروسیت‌ها یا آستروگلیا، همانطور که آن‌ها نیز شناخته می‌شوند، نوعی از سلول‌های گلیال هستند و تعداد آن‌ها به طور چشمگیری از نورون‌ها بیشتر است.

برخی تخمین‌ها نشان می‌دهد که بین دو نوع سلول مغزی که از آستروسیت‌ها حمایت می‌کنند، تفاوت پنج برابری وجود دارد. در حالی که نورون‌ها سلول‌های تمام عملکرد‌های بالاتر مانند یادگیری و حافظه هستند، آستروسیت‌ها نقش اصلی را در تنظیم افزایش کلسیم داخل سلولی ایفا می‌کنند. مطالعات نشان داده‌اند افزایش کلسیم داخل سلولی برای حفظ ارتباط آستروسیت به نورون لازم است.

با این حال، همانطور که ترکیب جمفیبروزیل/رتینوئیک اسید به عنوان یک درمان بالقوه آلزایمر تکامل می‌یابد. جدیدترین مورد شامل سوالاتی است که پس از تایید داروی Biogen's Aduhelm در ژوئن مطرح شد، دارویی که دارای قیمت بسیار بالایی است.

کارشناسان پزشکی نسبت به مطالعاتی که منجر به تایید این دارو شده است ابراز نگرانی کردند. در مجموع، این تحقیق نتایج متفاوتی را نشان داد. اما این دارو که به صورت تزریقی تجویز می‌شود، از طریق فرآیند مجوز سازمان غذا و داروی آمریکا به سرعت پیگیری شد.

بدتر از آن، Aduhelm یکی از دارو‌هایی است که در یک ربع قرن برای درمان آلزایمر تایید شده است، بیماری که طبق گفته سازمان بهداشت جهانی به سرعت در حال تبدیل شدن به یکی از بزرگترین بحران‌های بهداشتی در این سیاره است.

در حال حاضر، تخمین زده می‌شود که ۵۵ میلیون نفر در سراسر جهان به بیماری آلزایمر مبتلا باشند و این تعداد تا سال ۲۰۵۰ به بیش از ۱۵۲ میلیون نفر در سراسر جهان می‌رسد مگر اینکه درمانی پیدا شود.

در همین حال، در شیکاگو، تیم مرکز پزشکی دانشگاه راش راهی جدید برای کنترل پیشرفت آلزایمر در مدل‌های موش با استفاده از دارو‌های موجود در قفسه پیدا کرده است.

رها گفت: ما دریافتیم همان ترکیب جمفیبروزیل و رتینوئیک اسید جذب Aβ از فضای خارج سلولی و تخریب بعدی آن در آستروسیت‌ها را از طریق یک مسیر وابسته به PPARα افزایش می‌دهد. این یافته‌ها عملکرد جدیدی از PPARα را در تحریک، جذب و تخریب Aβ در آستروگلیال نشان می‌دهد و احتمال استفاده مجدد از درمان ترکیبی ژمفیبروزیل-رتینوئیک اسید برای بیماری آلزایمر را پیشنهاد می‌کند.